Die sechste Staffel von Game of Thrones beginnt genau dort, wo die HBO-Serie in Staffel 5 aufgehört hat: an der Mauer mit einem blutenden Jon Schnee, der von Allisar Thorn und seinen Unterstützern kaltblütig in die Falle gelockt und erstochen wurde. Doch nicht alle in der Schwarzen Festung sind bereit diesen brutalen Mord einfach zu akzeptieren – Ser Davos und einige wenige treue Brüder der Nachtwache verbarrikadieren sich mit dem Leichnam in einem Raum. Dort findet sich noch eine weitere Person wieder, auf der nun alle Hoffnungen ruhen: die rote Priesterin Melisandre.

Nur wenig besser ergeht es Jons Halbschwester Sansa, die zusammen mit Theon Graufreud ihrem Peiniger und Ehemann Ramsay Bolton entflohen ist. Ramsay will dies nicht auf sich sitzen lassen und setzt seine Soldaten darauf an die Verfolgung aufzunehmen. Unterstützung bekommt Sansa auf der Flucht vor Ramsays Häschern jedoch von einer alten Bekannten, deren Unterstützung sie bereits einmal ausgeschlagen hatte: Brienne von Tarth setzt weiterhin alles daran ihr Versprechen aus Staffel 2 gegenüber Catelyn Stark einzuhalten und ihre Töchter zu beschützen.

Auch Arya könnte diese Hilfe scheinbar gut gebrauchen, lebt sie doch, inzwischen erblindet, in den Straßen von Braavos. Bran setzt unterdessen seine Ausbildung zum Dreiäugigen Raben fort und sieht bei seinen Reisen in die Vergangenheit nicht nur seinen Vater in jungen Jahren, sondern bekommt auch einen ersten Einblick in das tragische Schicksal seines treuen, vermeintlich simplen, Gefährten Hodor.

In Königsmund betrauern die Lennisters den nächsten Todesfall: Jaime trifft mit der Leiche seiner „Nichte“ Myrcella ein, die von den Sandschlangen vergiftet wurde. Erneut schwört Cersei Rache, diesmal mit Jaime uneingeschränkt an ihrer Seite. Doch dabei ist sie stark eingeschränkt, denn König Tommen verbietet ihr aus Angst um ihr Wohl den roten Bergfried zu verlassen. Und der Hohe Spatz, ihr Gegenspieler, gewinnt immer mehr an Einfluss durch seinen Rückhalt in der Bevölkerung.

Roose Bolton ist unterdessen erneut Vater geworden, seine junge Gemahlin Walda bringt einen Sohn zur Welt. Was für Roose Anlass zur Freude ist, bereitet seinem - in Staffel 4 legitimierten - Bastard Ramsay große Sorgen, stellt der neue Spross doch eine Gefahr für seinen Erbanspruch dar. Auch auf den Eiseninseln dreht sich alles um die Thronfolge, nachdem König Balon Graufreud von seinem Bruder Euron umgebracht wird. Euron beansprucht die freigewordene Krone prompt für sich, ebenso wie Balons Tochter Asha.

Auf Essos scheint die Chance auf den Eisernen Thron für Daenerys Targaryen bereits vorbei zu sein, bevor die geplante Invasion überhaupt begonnen hat. Nach ihrer spektakulären Flucht aus Meereen auf dem Rücken ihres Drachens Drogon findet sie sich in der Gefangenschaft der Dothraki wieder, die sie als Witwe eines Khals nach Vaes Dothrak bringen. Varys und Tyrion Lennister versuchen in ihrer Abwesenheit die Lage in Meereen unter Kontrolle zu bringen, sind jedoch zunehmend überfordert mit ihrer Aufgabe, während sich Jorah und Daario auf die Suche nach Daenerys machen.