"Die Sopranos" folgt Tony Soprano (James Gandolfini), seines Zeichens Capo der einflussreichen DiMeo-Mafia-Familie in New Jersey, und seinen beiden Familien: Sowohl seiner tatsächlichen Familie um Ehefrau Carmela (Edie Falco), Tochter Meadow (Jamie-Lynn Sigler), Sohn A.J. (Robert Iler) und Mutter Livia (Nancy Marchand), als auch seiner Mafia-Familie, in der er zunehmend an Einfluss gewinnt. Doch das doppelte Familienleben ist auch für den sensiblen Mafiaboss oft zu viel des Guten, weshalb er sich schon bald in psychiatrische Behandlung begibt.

Über sechs Staffeln hinweg tauchen die Zuschauer in die brutale Welt der Mafia in New Jersey ein – und in das Privatleben von Tony, der zwischen seinen unterschiedlichen Rollen als Mafioso, Familienmensch und nicht zuletzt als Patient wechseln muss. Als Mafiaboss muss sich Tony aber nicht nur mit der gefährlichen New Yorker Konkurrenz und kriminellen Geschäftspartnern herumschlagen. Auch das FBI scheint sich nicht abwimmeln zu lassen und sitzt Tony und seiner Gang ständig im Nacken.