Florenz im 15. Jahrhundert: Der Medici-Clan hat sich zu einer der mächtigsten Familien Europas entwickelt. Über Generationen hinweg versuchen die Familienmitglieder rund um Giovanni de Medici (Dustin Hoffman) ihre Macht gegen einflussreiche Gegner zu verteidigen, die alles versuchen, die Medici zu stürzen.
In der dritten und finalen Staffel von Die Medici kennt Lorenzo de Medici (Daniel Sharman) nur einen Gedanken: Rache. Selbst wenn das Attentat der rivalisierenden Pazzi-Dynastie (u.a. Sean Bean) auf seine Familie nun schon einige Monate zurückliegt, sitzt der Wunsch nach Vergeltung tief. Während Lorenzo seine ganze Energie in Rachepläne steckt, nehmen die Unruhen und der Krieg gegen Papst Sixtus IV. immer größere Ausmaße an.